诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
中新社70年 | 25年前，有这样一群中青年******
▲《中新将士出征图》，中新社“香港回归”报道组部分成员整装待发。从左至右依次为章新新、王晓晖、刘末利、周景洛、田惠明、谭宏伟、王瑶、杨瑞春、郭健、宗金柱
这是25年前的一张照片。摄于1997年6月30日下午四点多，距香港回归还有数小时。
香港回归，举世瞩目。精兵强将，齐聚港岛。现场报道，历史一瞬。
北京是第二战场，在时任社长郭瑞、总编辑郭健(又名郭建)的统一指挥下，抽调总社、分社的十几位中青年记者，组成了香港回归北京报道组。我当时担任总编辑助理，在报道组做些穿针引线的工作。
十年一剑，霜刃利否？
每逢大战，记者格外兴奋，北京报道组抓住百年一遇的机会，人人摩拳擦掌，个个跃跃欲试：十年一剑，霜刃利否？
▲首都各界庆祝香港回归晚会，中新社发 王瑶 摄下午四点，报道组将士欲出征天安门广场，去记录子夜零点香港回归那历史一瞬，去记录广场排山倒海般的欢声雷动。
郭健总编辑前来相送，大家站在办公楼前的老墙根下，一起合影留念。照片名为：《中新将士出征图》。照片中男女各半，共计十人。女士站中间，男士环周边，绅士风度也是中新风格不可或缺的。
照片中右侧第一位，肩扛“大炮”的年轻人是摄影部记者宗金柱。他人大文科毕业，喜写诗填词做文章，又生得“柱子”体格，偏好摆弄相机，30多斤重的照相器材包拎起就走，毫不费力。
他的摄影作品张弛有度，略带诗文意境，曾获奖无数，后来升任摄影部主任。正欲大展拳脚，孰料病毒侵袭，与之搏斗五年，五十岁不到的“柱子”倒下了，令人心痛！
站在“柱子”旁边的是总编辑郭健：条纹T恤，皮带横腰，斯文眼镜，儒将风范。哪里像个年过半百之人，分明是风度翩翩一帅哥。
郭健系赣南寒门子弟，自幼苦读经史，腹有诗书，功底深厚。60年代中期，他从江西大学新闻系毕业即进入中新社。他见证过文革的黑白颠倒，体会过干校的身心磨练。
蹉跎的日子里，他苦吟着普希金的《假如生活欺骗了你》，不要悲伤，不要忧郁。寒冬的岁月中，他坚信：昨夜杜鹃又啼血，不信东风唤不回。
▲庆祝香港回归祖国20周年文艺晚会 中新社记者 洪少葵 摄终于，东风来了！他像一只报春的布谷，键笔纵横，鼓呼神州改革开放；吐气扬眉，书写文化科技精英。捕捉新闻，才思敏捷，遣词造句，行云流水，他是中新风格的开创者之一。
令人惋惜的是，今年初，这位笔中一流的老总编驾鹤西去了。追忆往事，睹物思人，25年前，他是那样的英姿勃发！
照片中左起第一人，身材高猛，双手叉腰，衣着考究，英气外露。他是时任海外中心副主任的章新新。侧立一旁的弱女子，刘海齐眉，短发垂耳，肩挎书包，略显青涩，好像刚迈出校门的学生妹，她是时任政文部副主任的王晓晖。
十几年后，这俩人成了黄金搭档：男社长、女总编，率领中新社千余将士遨游在网络新媒体时代，成绩斐然。章新新社长功成名就，隐退江湖，专注美术创作，情趣高雅。王晓晖总编转战母校南开大学，开坛传道，解惑授业，非凡人可及。
▲庆香港回归活动微型艺术展开幕 中新社记者 李志华 摄照片中最年轻的女孩是摄影部记者王瑶(右四)。她五岁学摄影，十岁获大奖，20多岁又获世界级顶尖的“荷赛”金奖，这是中国摄影第一人获此殊荣，她后来升任摄影部主任、副总编，后转任中国摄影家协会主席一职，执棒多年。
王瑶右侧穿花裙子的女孩叫杨瑞春，是港台部记者。《中国新闻周刊》2000年创刊后，她请缨加盟，成为主笔之一。后被《南方周末》挖走，委以重任。新媒体浪潮中，她又跳到腾讯集团，成为高管。她说，东家换了好几个，而娘家就一个，永远是中新社。
王瑶左侧的姑娘叫谭宏伟，人大新闻系毕业后即投身中新社，从事时政报道。当年国务院新闻办人手短缺，将她借调一年，因其业务精湛，深得外宣办高层青睐，欲招揽，未果。只因小谭对中新社痴心不改，忠贞不二。她现在正外派美国分社，重任在肩。
照片中年龄稍长者是着黑裙的女士，时任上海分社采编主任的刘末利。60年代中期，她曾是复旦新闻系的“系花”，外貌沉鱼落雁，文笔柔中带刚，穿衣打扮，精致时尚，还会烧得一手“本帮菜”。
就是这位典雅的“上海小资”，当众人尚不知股票为何物时，她就捕捉到了“上海将建股票交易所”的独家新闻，发至海外，一片惊呼！足见“茉莉小姐”眼力、笔力了得！
照片后排悄然站立两中年男子，左侧的是福建分社长周景洛，他与老社长郭招金系福建师范的同门师兄，大学期间，两人均品学兼优，难分伯仲，后又双双选调入京，进入新华社中新组。唯一不同的是，同窗期间，周同学扬其诗文之特长，悄悄与“班花”鱼雁传书，最终抱得美人归，令同学羡慕。
退休后，景洛社长生活有滋有味。或临池泼墨，仿欧柳苏黄，书法了得！或品茗赋诗，文言现代兼收，意味隽永。
后排右侧那个就是我本人，一生经历四老：老三届，老知青，老工人，老记者。在中新社三十多年，没写过小书，没获过大奖，只留下了无数美好的回忆。
开启中新社全天候发稿先河
▲北京迎回归夜景，中新社发 杨佐桓 摄遥想当年，这些中青年记者个个身怀绝技，齐聚在“中新风格”大旗下，钟爱新闻事业，不为名缰利索所困，大胆创新，写了一条条独立、独创、独有、独到之独家新闻，为“中新风格”增光添色。
细看这张照片，将士出征，装备齐全，心态轻松，眼神淡定，举重若轻，志在必得，个个胸有成竹。透出了一股团结、拼搏之豪气，显出了一派进取、向上之风貌。
其实，北京报道组还有一些记者没有出现在照片里，当时他们还在五楼会议室里策划构思：如何以香港回归为主线，调动各分社力量，发挥通讯社的优势，滚动发布新闻，全方位报道各省市庆典盛况。
最后，我们决定做一组系列报道，题目为：《跨越九七的24小时》，将北京天安门倒计时牌前十万人集会，南京静海寺敲响了警世钟，福州林则徐故居前告慰林公，广州虎门销烟地、上海外滩前、天津海河边、山城重庆朝天门以及诸多省会城市串接起来，以香港回归庆典为纲绳，每隔一小时滚动发布一篇稿件，其形式新颖，内容丰富，绘制了一幅举国同庆香港回归的画卷。
▲庆祝香港回归25周年活动陆续展开 中新社记者 李志华 摄这组系列报道开启了中新社全天候发稿的先河。
这组系列报道荣获了1997年中国新闻奖大奖。
25年如一梦，至今忆起，恍如昨日。特写下此文字，以示存留。
作者：田惠明(中新社原副总编辑)
| 大发平台地图 |
